Gevolgen van ontwikkelingen in AI voor eiwitvouwen

Eiwitten vormen het hart van cellen en cellen zijn de bouwstenen van het leven. Inzicht in hoe eiwitstructuren zich vormen en veranderen is essentieel om de biologie te begrijpen en maakt de weg vrij voor een snellere ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, de creatie van veerkrachtigere gewassen en zelfs de afbraak van plastic afval.

Toch waren eiwitstructuren tot voor kort moeilijk te begrijpen vanwege hun driedimensionale vorm, gevouwen uit een lineair polymeer van de aminozuurbouwstenen van het eiwit. Het vouwen zorgt voor optimale interacties tussen de aminozuren, en het eindresultaat lijkt een beetje op origami gemaakt met een kralensnoer in plaats van papier.

"Het bepalen van een eiwitstructuur met behulp van experimenten is arbeidsintensief en traag. De mensheid heeft dit in de laatste halve eeuw slechts een paar 100.000 keer gedaan sinds de eerste eiwitstructuur werd vastgesteld", legt Dr. Chris Bahl uit, medeoprichter van AI Proteins, een platform voor de ontdekking van geneesmiddelen. Dat klinkt misschien veel, maar het is weinig in vergelijking met de honderden miljoenen mogelijke structuren die er zijn. Naast jaren van nauwgezet werk, zijn voor het ophelderen van een eiwitstructuur vaak dure technieken nodig, zoals röntgenkristallografie en cryo-elektronenmicroscopie.

Dat veranderde allemaal in 2021 met de release van AlphaFold, ontwikkeld door DeepMind in samenwerking met het European Molecular Biology Laboratory (EMBL), een intergouvernementeel onderzoeksinstituut. Met behulp van artificiële intelligentie kan AlphaFold de structuur van een eiwit voorspellen op basis van zijn aminozuursequentie met een snelheid die "het vermogen van de mensheid ver overtreft", aldus Bahl. De tool biedt toegang tot meer dan 200 miljoen eiwitstructuurvoorspellingen. 

Het jaar daarop publiceerde Facebook-moederbedrijf Meta een database met de voorspelde vorm van 600 miljoen eiwitten van bacteriën, virussen en micro-organismen die nog niet waren gekarakteriseerd. Hun aanpak gebruikte een groot taalmodel (LLM), sinds de lancering van ChatGPT populair geworden, dat tekst kan voorspellen uit een paar letters of woorden, waardoor een soort eiwit 'autocomplete' ontstaat.

Een belangrijk verschil met AlphaFold is dat het taalmodel geen informatie nodig heeft over nabijgelegen aminozuursequenties of multiple sequence alignments (MSA). MSA doorzoekt databases met eiwitsequenties om vergelijkbare sequenties te identificeren die al bekend zijn in levende organismen. In plaats daarvan kan het taalmodel de structuur van eiwitten voorspellen die geen gelijkenis vertonen met andere bekende eiwitten, waardoor het een voordeel heeft bij het detecteren van wat er met een eiwit zou gebeuren als er een puntmutatie optreedt. Het algoritme is volgens onderzoekers niet zo nauwkeurig als AlphaFold, maar het is sneller, waardoor wetenschappers structuren in slechts twee weken kunnen voorspellen. "Ik ben zo blij dat ik een wetenschapper ben die deze revolutie kan meemaken", zegt professor Edith Heard, Director General bij EMBL.

Cruciaal is dat de nieuwe ontdekkingen breed beschikbaar zijn. AlphaFold is een open access resource, terwijl Meta de code heeft gepubliceerd die wordt gebruikt om de database te creëren.  Deze aanpak geeft de algoritmen een enorm bereik en weerspiegelt de afhankelijkheid van technologiebedrijven van openbare gegevensbronnen om ze op te bouwen: De algoritmes van DeepMind konden alleen worden ontwikkeld met de gegevens van EMBL. "Als we hier echt een gamechanger van wilden maken, moest het open [access] zijn, moest het door iedereen gedeeld worden", zegt Heard.

Turbo-onderzoek

AI-ondersteunde voorspellingen geven wetenschappelijk onderzoek een boost. Biochemici aan de Universiteit van Colorado waren in staat om in 15 minuten de structuur van een bacterieel eiwit te bepalen nadat ze 10 jaar lang hadden geprobeerd om dit uit te zoeken. Het hielp bij hun inspanningen om antibioticaresistentie te bestrijden. Wetenschappers aan de Universiteit van Portsmouth gebruiken AlphaFold om enzymen te ontwikkelen die plastic kunnen afbreken. "Deze kunnen worden gebruikt als planetaire genezers. Dat is verbazingwekkend en iets wat we een paar jaar geleden nog nooit met zo'n hoge snelheid hadden kunnen doen", zegt Heard. 

Een team van het Karolinska Institute in Zweden heeft AlphaFold gebruikt om de structuur van een eiwit te bepalen dat bacteriële infecties in de urinewegen en het maagdarmstelsel zou kunnen blokkeren. Onderzoekers aan de Universiteit van Oxford werken aan malariavaccins die zich richten op elke fase van de infectiecyclus van de parasiet, waardoor niet alleen de ziekte wordt aangepakt, maar ook de verdere overdracht. Malaria heeft zich aan een vaccinoplossing onttrokken omdat het honderden of duizenden oppervlakte-eiwitten heeft, waardoor het moeilijk te bestrijden is. AlphaFold heeft bestaande technieken overtroffen bij het identificeren van de eigenschappen van één belangrijk eiwit, bekend als Pfs48/45, dat essentieel is voor de ontwikkeling van de parasiet in de darm van de mug.

Bij farmaceutisch onderzoek wordt veel tijd en geld verspild aan het vinden van de verkeerde doelen van geneesmiddelen; voorspellende AI kan de kans op succes van nieuwe kandidaat-geneesmiddelen vergroten. “Hele wetenschapsgebieden zullen bloeien, want vroeger was het gewoon te tijdrovend en te duur,” zegt Heard van EMBL. 

Neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder de ziekten van Alzheimer en Parkinson, zijn het gevolg van eiwitmisvouwing. Deze, naast andere moderne massamoordenaars zoals diabetes en kanker, zijn voor een groot deel niet het gevolg van bacteriën of virussen, onze aartsvijanden sinds millennia, maar van een verkeerde werking van ons lichaam. Aangezien de meeste geneesmiddelen werken door zich te richten op specifieke eiwitten in het lichaam, zal toegang tot informatie over de structuur van verkeerd gevouwen eiwitten helpen bij het ontdekken van geneesmiddelen en het ontwikkelen van geneesmiddelen mogelijk maken die precies aan het doeleiwit binden en de functie ervan veranderen. Dr. Bahl is optimistisch over de vooruitgang buiten de geneeskunde, op gebieden zoals de volgende generatie pesticiden en landbouwtoepassingen. "Dit is een manier om de controle over biologie te ontsluiten; eiwitten vormen fundamenteel de basis van biologie en het ontwerpen van eiwitten zal ons ongekende controle over biologie geven." 

Verder dan eiwitten

Niet alle ziektegerelateerde eiwitten reageren echter op geneesmiddelen. Sommige zijn 'undruggable'  wat betekent dat ze niet in staat zijn om zich sterk en effectief te binden aan geneesmiddelmoleculen. Ook hier kan AI helpen, maar dit keer door te focussen op RNA. RNA vertegenwoordigt de cruciale stap tussen DNA – de molecule die onze genetische code bevat en de blauwdruk voor het maken van de eiwitten die essentieel zijn voor het leven om te functioneren – en de eigenlijke productie van die eiwitten. Elk van de bijna 100.000 verschillende soorten eiwitten die menselijke cellen produceren, heeft zijn eigen unieke RNA-sequentie die is overgenomen uit de DNA-sequentie van de cel.

Door het RNA te targeten voordat er eiwitten worden gemaakt, zou het geneesmiddel het eiwit vóór of tijdens de synthese kunnen veranderen. Van COVID-19-vaccins tot sommige kankergeneesmiddelen, RNA-therapieën hebben al miljoenen mensen geholpen. De mogelijkheid om RNA-vormen snel en nauwkeurig op een computer te voorspellen, zal het begrip van RNA-moleculen versnellen en het gebruik ervan in de gezondheidszorg uitbreiden.

"De reden waarom AI een aanzienlijke impact heeft op RNA-structuurvoorspelling is dat het erg moeilijk is om geneesmiddelen te vinden die selectief genoeg zijn om alleen het RNA te targeten waar je om geeft", legt Dr. Raphael Townsend, CEO en oprichter van Atomic AI, uit. Kennis van de RNA-structuur zou het proces dus selectiever maken.

Hoewel de bevindingen veelbelovend lijken, is er nog veel te doen – zowel op wetenschappelijk vlak als op het gebied van regelgeving. Het Digital Health Innovation Action Plan van de FDA werd in 2017 gepubliceerd in de hoop het goedkeuringsproces voor digitale gezondheidsproducten te versnellen, gevolgd in 2021 door richtlijnen voor het gebruik van machine learning in medische hulpmiddelen, ontwikkeld door de FDA en Canadese en Britse regelgevende instanties.

Tot nu toe zijn er geen richtlijnen voor specifiek gebruik van AI in de farmaceutische industrie, hoewel de FDA een discussiedocument heeft gepubliceerd met overwegingen voor beleidsontwikkeling op het gebied van AI, om feedback van het publiek, de industrie en onderzoekscentra aan te moedigen.  "Het is iets dat de regelgevende instanties echt snel moeten uitzoeken, want klinische proeven zullen een enorm knelpunt worden in ons vermogen om nieuwe geneesmiddelen te maken", waarschuwt Bahl van AI Proteins. 

Maar zijn overheersende gevoel is er een van optimisme voor een nieuw tijdperk in de geneeskunde. Hij zegt dat voorspellende AI in de biologie deel uitmaakt van "een renaissance in de kunsten en wetenschappen op elk gebied – AI, biomedisch onderzoek, astrofysica". Het gebeurt allemaal synergetisch en de vooruitgang in computertechnologie gaat hand in hand met de vooruitgang in laboratoriumtechnologie en -automatisering."