La thérapie génique est sans doute le domaine le plus passionnant de la biotechnologie, grâce à une série de découvertes cliniques et aux possibilités offertes par cette technique. Elle aide déjà des personnes souffrant de maladies incurables telles que la drépanocytose extrêmement douloureuse, et celles atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne qui les condamnait jusqu’alors à une mort prématurée.
L’objectif est de lutter contre les maladies en remplaçant ou en réparant un seul gène défectueux, autrement dit la section de l’ADN qui stocke des informations qui déterminent les caractéristiques uniques de tout individu. Il s’agit du support de l’information génétique responsable de la production de protéines qui détermine les fonctions corporelles. Les variantes des gènes, appelées mutations, modifient ce support, entraînant la production de protéines défectueuses qui provoquent des troubles et des maladies.
La découverte de l’ADN à double brin dans les années 1950 a ouvert la voie à la thérapie génique dans les années 1980 avec la première application thérapeutique approuvée réalisée sur une enfant de quatre ans atteinte d’un déficit immunitaire combiné sévère (SCID), un ensemble d’anomalies génétiques rares du système immunitaire. La tentative a été couronnée de succès et la patiente est maintenant une trentenaire en bonne santé. Aujourd’hui, les thérapies géniques sont en plein essor dans les maladies graves et souvent mortelles, avec environ 2 400 médicaments thérapeutiques en cours de développement, dont un quart sont au stade des essais cliniques1.
La Food and Drug Administration (FDA) américaine a déjà approuvé plus de 12 thérapies géniques. Parmi elles se trouvent le Vyjuvek, une crème mise au point par Krystal Biotech pour lutter contre l’épidermolyse bulleuse, une affection génétique qui entraîne l’apparition de bulles douloureuses sur la peau et de plaies ouvertes2, mais aussi le Luxturna, pour le traitement d’une forme héréditaire de perte de vision, le Roctavian pour l’hémophilie, le Zolgensma pour l’amyotrophie spinale et l’Adstiladrin pour le traitement du cancer de la vessie, etc.
En Europe, des traitements par thérapie génique ont été approuvés pour des maladies telles que la leucodystrophie métachromatique (LDM), un trouble génétique mortel et rare causé par une enzyme manquante qui entraîne une accumulation néfaste de substances grasses dans des zones telles que le cerveau, la moelle épinière et les nerfs périphériques. Les patients atteints sont normalement diagnostiqués dans l’enfance. Ils souffrent de déficits moteurs et cognitifs et sont susceptibles de décéder à un jeune âge.
Avant la thérapie génique, le seul traitement disponible pour la MLD était une greffe de moelle osseuse. «[Cette procédure] ne fonctionne pas, elle ralentit un peu les choses, mais les résultats sont mauvais», déplore Vivienne Clark, présidente de la MLD Support Association UK. La MLD a été choisie pour la thérapie génique, car elle repose sur une erreur spécifique. Aujourd’hui, après 20 ans de recherche, le traitement par thérapie génique pour les patients atteints de MLD signifie que les effets secondaires sont limités, qu’il n’y a pas de problèmes durables et qu’il n’est pas nécessaire de prendre des médicaments.
Nouveaux traitements améliorés
Des approches plus récentes profitent de la découverte de CRISPR-Cas9, un système de défense immunitaire bactérien capable de détecter les séquences d’ADN des virus envahissants et de détruire son génome. Cette prouesse scientifique permettant une réparation précise du gène à l’intérieur de la cellule a remporté le prix Nobel en 2020. «Nous observons une multiplication des entreprises qui utilisent CRISPR de manières très variées, ce qui permettra potentiellement d’atteindre un nombre beaucoup plus important de patients», explique Mike Lehmicke, vice-président senior des affaires scientifiques et industrielles de l’Alliance for Regenerative Medicine, une organisation internationale de lobbying.
CRISPR est l’abréviation de «clustered regularly interspaced palindromic repeats» (courtes répétitions en palindrome regroupées et régulièrement espacées); il s’agit de séquences dans un génome bactérien qui offrent une protection contre les virus envahissants. Le système CRISPR-Cas9 se compose de deux molécules: une enzyme appelée Cas9 qui agit comme des ciseaux moléculaires et coupe l’ADN à des points spécifiques, et un morceau d’ARN guide qui se lie à l’ADN et «indique» à l’enzyme Cas9 où couper. Les résultats récents d’un essai clinique utilisant CRISPR-Cas9 ont montré que la thérapie génique était un traitement potentiel pour la drépanocytose. Cette pathologie déforme les globules rouges qui peuvent ensuite boucher les vaisseaux sanguins et entraîner des douleurs importantes.
Une facture salée
La thérapie génique est toujours confrontée à des obstacles de passage à plus grande échelle, notamment en termes de coût et d’accessibilité. Aux États-Unis, les coûts peuvent aller de 400 000 à plus de 2 millions de dollars, en raison des dépenses de développement, de fabrication et des coûts associés aux essais cliniques ainsi qu’aux petites populations de patients. Les prix sont tout aussi élevés ailleurs dans le monde. De nombreuses thérapies partent à chaque fois de zéro, ce qui nécessite des composants coûteux et plus de tests pour chaque lot.
De tels prix rendent ces traitements inaccessibles à beaucoup de personnes qui en auraient besoin et excluent complètement les pays à revenu faible et intermédiaire. Ce constat suscite des discussions sur l’amélioration de l’accès, en particulier parce que certaines maladies candidates sont plus fréquentes dans les régions les plus pauvres du monde.
Et le coût n’est pas le seul problème: ce traitement génique de pointe et révolutionnaire n’est également proposé que dans des centres spécialisés, dont cinq en Europe et un au Royaume-Uni.
Les défenseurs de la thérapie génique affirment que la promesse d’un traitement justifie les dépenses et peut permettre d’économiser des millions de livres sterling par rapport aux solutions actuelles qui pèsent lourdement sur les familles, les aidants et le système de santé. «Nous devons examiner [cette solution] en termes de coûts de prise en charge des patients ayant des besoins complexes sur 10 à 12 ans», suggère Clark, en référence à la MLD. «Les nombreuses hospitalisations et visites [chez les spécialistes], les soins infirmiers à domicile jour et nuit, l’équipement spécialisé à remplacer régulièrement au fur et à mesure que l’enfant grandit, le coût des médicaments et des soins cliniques.»
Lehmicke abonde en ce sens : «Un traitement qui coûte ponctuellement des millions de dollars peut sembler très coûteux, mais les coûts de prise en charge à vie d’une maladie peuvent atteindre 25 millions de dollars. En regardant la situation dans son ensemble, le perspective change.» Et bien que la facture soit clairement énorme, il peut ne pas être aussi élevé qu’il semble en premier lieu, car les barèmes de prix sont considérés comme un point de départ pour les négociations entre les fabricants et les acheteurs. Le service de santé publique anglais, le NHS, par exemple, a négocié une importante remise confidentielle pour le Libmeldy.
Pourtant, les systèmes de santé ont besoin de modèles de paiement alternatifs pour tenir compte des spécificités de l’économie de la thérapie génique. Une approche consiste à lier le remboursement à un résultat de santé spécifique et mesurable, garantissant en effet les économies de coûts promises par un traitement. Un deuxième est un modèle de garantie dans lequel le développeur rembourse une certaine somme au payeur si le traitement ne fonctionne pas. Les modèles de paiement par mensualités allègent une facture initiale unique en plusieurs tranches.
«Je pense que nous allons commencer à voir ces médicaments atteindre de plus grandes populations. C’est à ce moment-là que nous devrons vraiment commencer à réfléchir à l’impact budgétaire et à l’évolution de ces modèles de paiement», déclare le Dr Alex Vadas, directeur général et partenaire de L.E.K Consulting, un cabinet de conseil en sciences de la vie.
Le coût de prise en charge à vie d’une maladie peut atteindre 25 millions de dollars
Dépasser l’échelle du laboratoire
La chaîne d’approvisionnement pour la thérapie génique doit également évoluer pour fournir les matériaux et les réactifs qui facilitent son fonctionnement. Les processus et les technologies sont principalement basés sur un travail de développement précoce qui peut avoir été conçu pour des environnements universitaires et non pour une échelle commerciale. «De nombreuses thérapies géniques partent à chaque fois de zéro, et la plupart produisent entre 200 et 500 litres au maximum», explique Vadas. «L’objectif maintenant consiste à essayer d’augmenter les volumes et le rendement, et de réduire les coûts.»
La fabrication se cantonne également principalement aux États-Unis et au Royaume-Uni, ce qui pose la question du transport et de la logistique de stockage, notamment pour ce qui est des écarts de température et de la réduction des vibrations. La production spécifique au patient se fait en temps réel ce qui nécessite des efforts considérables pour gérer les chaînes d’approvisionnement. «Les capacités doivent être développées dans différentes zones géographiques. D’autres investissements sont nécessaires, mais le financement a légèrement ralenti», explique Lehmicke. Des entreprises, telles qu’ElevateBio, VintaBio et Vector BioMed, apparaissent pour pallier le problème de manque de production.
Toutefois, la main-d’œuvre est un autre problème. La croissance soutenue complique le recrutement d’une main-d’œuvre qualifiée et des écarts entre l’offre et la demande sont actuellement observés dans la fabrication, le développement analytique, les tests et le contrôle qualité. On s’attend même à ce que la situation empire le plus dans le domaine de la production. Une enquête sectorielle a montré que la majorité des entreprises ont des postes vacants et que deux tiers d’entre elles mettent jusqu’à trois mois pour embaucher. La demande de main-d’œuvre qualifiée devrait doubler d’ici 2026, ce qui inquiète le secteur.
De manière positive, les médicaments de thérapie génique, qui peuvent être considérés comme des médicaments sur mesure basés sur un ensemble modulaire de technologies telles que l’ADN et l’ARN, ont besoin de beaucoup moins de temps entre la découverte et l’essai clinique par rapport aux médicaments à petites molécules qui nécessitent d’être optimisés avec leur cible. «Deux ans et demi séparent une idée sur le papier et un essai clinique. La R&D pour créer ces médicaments s’est énormément accélérée», explique Vadas.
Le marché de la thérapie génique et cellulaire devrait atteindre 42,56 milliards de dollars d’ici 2030. Tout dépend de son acceptation comme traitement court et unique qui entraîne une amélioration de la santé à vie, pour justifier son prix. Des études de sécurité à long terme sont également nécessaires, car l’impact de la modification permanente des gènes d’un patient est encore inconnu, et les personnes qui définissent les prix peuvent avoir besoin de nouvelles méthodologies pour équilibrer l’investissement en R&D et l’accès pour les patients.
Infos investissement
- Par Flora Liu, Client Portfolio Manager, Thematic Equities, Pictet Asset Management
- Ces dernières années, la recherche en thérapie génique a fait de grands pas en avant et a débouché sur des innovations dans le domaine biomédical. Aujourd’hui, plus d’une douzaine de thérapies géniques existent sur le marché. Elles sont porteuses d’espoir pour les patients atteints de pathologies invalidantes et potentiellement mortelles. En 2023, plusieurs thérapies géniques révolutionnaires ont été approuvées pour des maladies rares et le cancer, y compris la première technologie d’édition génomique CRISPR au monde, au Royaume-Uni.
Avec plus de 280 projets commerciaux actuellement en phase d’essais II ou III, nous nous attendons à davantage d’autorisations et de lancements dans les années à venir. Bien que la science des thérapies géniques ait déjà parcouru un long chemin, l’environnement commercial reste complexe et mouvant, et nécessite beaucoup de connaissances de la part des gestionnaires de fonds qualifiés. Les nouveaux lancements sont confrontés à des défis spécifiques qui limitent leur adoption par le plus grand nombre: coûts élevés, parcours patient complexes, problèmes de modularité de la fabrication et besoin accru en formation du personnel dans les établissements de santé.
Alors que le secteur va apprendre à mieux gérer ces problèmes grâce à la technologie et aux investissements, nous pensons que le paysage commercial va devenir plus favorable, offrant une croissance intéressante à long terme et un potentiel d’investissement. Les sociétés des biotechnologies proposant des thérapies géniques différenciées et disposant d’une forte capacité commerciale seront mieux positionnées pour capitaliser sur cette technologie transformatrice. Elles contribueront ainsi à faire progresser les soins de santé tout en offrant une valeur ajoutée aux patients et aux investisseurs.
